从后线到一线,BMS“中国2030战略”下的进击

发布时间 :2022-

以PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂为代表的免疫肿瘤治疗是肿瘤治疗里程碑式的突破,其适应症不断拓展,为更多患者带来了长期生存获益。2021年6月,PD-1抑制剂欧狄沃® (纳武利尤单抗注射液,Opdivo)联合CTLA-4抑制剂逸沃® (伊匹木单抗注射液,Yervoy)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于一线治疗不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤(MPM)成人患者。“O+Y”成为国内首个且唯一获批的“双免疫疗法”,这也意味着在海外上市多年的全球首款CTLA-4抑制剂正式登陆国内市场。

10月16日,逸沃全国上市会在上海成功举办,多位业界大咖到场与会,共同见证了又一个免疫治疗时代的高光时刻。

逸沃全国上市会现场

无独有偶,早在今年8月,中国最高发癌种之一的胃癌也迎来了临床治疗的重大里程碑时刻。8月25日,欧狄沃联合化疗方案在国内获批用于晚期胃癌的一线治疗,成为国内首个且唯一获批的晚期胃癌一线免疫疗法,这是近十年来胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破。
 
无论在全球还是中国,百时美施贵宝(BMS)都是第一家将CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂带入市场的公司,通过不断地创新和突破开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。在此次逸沃全国上市会上,百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊女士和百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学部负责人Soe Than先生共同接受了媒体采访,就百时美施贵宝“中国2030战略”,胸膜间皮瘤和胃癌的治疗进展,以及BMS中国的未来发展等话题进行了分享。


“O+Y”双免疫疗法实现1+1>2的疗效,

代表了一个新时代的开始



恶性胸膜间皮瘤是一种原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤,中国每年确诊病例约为3000例,占亚洲新发病例的1/3。其发病与石棉暴露高度相关,作为石棉生产和使用大国,我国恶性胸膜间皮瘤的发病呈增长趋势。

 

因诊断困难,大多数患者在确诊时疾病已为晚期。恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差,既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间,五年生存率约10%。在“O+Y”双免疫疗法获批之前的15年中,胸膜间皮瘤在全球范围内没有新的系统性治疗方案获批。

 

CheckMate-743是首个且目前唯一证实一线免疫治疗对比标准含铂化疗能够为所有恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者带来生存获益的随机、III期临床研究。该研究评估了双免疫疗法对比化疗用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的疗效和安全性。在最短随访22个月(2年)时,双免疫治疗组(n=303)的中位OS相比化疗对照组(n=302)显著延长(18.1 vs 14.1个月,HR=0.74,96.6% CI:0.60-0.91; p=0.002),死亡风险降低26%,2年生存率明显提高(41% vs27%)。FDA和NMPA据此批准了O+Y用于胸膜间皮瘤的一线治疗。

 

O+Y作为一线疗法对胸膜间皮瘤患者显示出了持久的生存获益。根据最新公布的3年随访数据(患者结束治疗约一年),双免疫治疗组患者的3年生存率为23%,化疗组为15%,双免疫治疗将死亡风险降低了27%(HR= 0.73; 95% CI: 0.61~ 0.87)。而且对双免疫疗法产生应答的患者中,有28%在3年时仍存在应答,化疗组这一比例为0。

 

百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学部负责人Soe Than先生表示:“恶性胸膜间皮瘤是侵袭性非常强的恶性肿瘤,过去15年没有任何新的系统性治疗获批,临床治疗陷入了僵局。欧狄沃联合逸沃的双免疫治疗带来了重大突破,可以显著改善患者的生存时间,尤其是对治疗有响应的患者在停药一年之后,仍有28%的病患对于治疗存在应答,这是非常了不起的成就。双免疫药物联用取得了1+1>2的效果。”


百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学事务负责人 Soe Than


O+Y为何能发挥1+1>2的效果?Soe Than博士也对此做出了解释。PD-1和CTLA-4是T细胞上存在表达的两个重要免疫检查点蛋白。从机制上看,PD-1抑制剂可以帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞,而CTLA-4单抗可以解除抑制T细胞活化的信号,促进T细胞的激活和增殖。同时,CTLA-4抑制剂在识别了肿瘤细胞之后,还会将部分T细胞转变成记忆细胞,维持免疫系统对肿瘤细胞的攻击。由此可见,CTLA-4抗体和PD-1抗体联合使用就具有协同增效的作用。



在世界范围内,“O+Y”双免疫方案已被证实在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存( OS)获益,包括恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌和食管鳞状细胞癌。其在中国获批胸膜间皮瘤开启了中国肿瘤治疗新时代,目前已成为新的标准治疗方案。在最新发布的《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中,“O+Y”双免疫疗法一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级(1类证据)和II级推荐(2A类证据)的治疗方案。


BMS中国大陆及香港地区总裁陈思渊女士表示:“尽管胸膜间皮瘤是比较小的一个癌种,但是这个领域已经很长时间没有新药上市。欧狄沃与逸沃组成的双免疫疗法在胸膜间皮瘤的系统性治疗上取得了里程碑式的重大突破,如今凭借优异的临床数据实现美国和中国的几乎同步上市,让国内的临床医生有了更多的武器。逸沃在国外已经上市多年,此次获批能够让国内的医生在临床实践中更多地了解这个药物,未来也会在合适的领域让更多患者获益。”


百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁 陈思渊


 

欧狄沃实现十年来重大突破,有望全面

革新中国晚期胃癌一线治疗标准


 

胃癌是中国发病率和死亡率位居前列的重大疾病。国家癌症中心最新发布的流行病学数据显示,中国胃癌每年发病人数达40万[2],居全球首位,对我国造成了沉重的公共卫生负担。胃癌同时也是一种异质性很高的疾病,确诊时恶性程度高,预后较差,临床治疗手段长期以来是以手术和化疗为主。胃癌的一线治疗已经十余年没有重大进展,大家对免疫治疗寄予厚望。

 

在全球III期CheckMate-649研究中,欧狄沃联合化疗给患者带来了生存期上的显著获益。CheckMate-649是迄今为止开展的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究,也是全球首个证实免疫联合化疗对比单独化疗为一线胃癌患者带来显著生存获益的III期研究。该研究纳入了208例中国大陆胃癌及胃食管连接部癌患者(数量占比在所有国家中居首位),且中国亚组在数据上体现出比全球人群更高的生存获益。中国亚组结果显示,在所有随机人群中,欧狄沃联合化疗组较单独化疗的中位总生存期(OS)显著延长,死亡风险下降39%,中位无进展生存期(PFS)显著延长(8.3 vs 5.6个月),客观缓解率显著提高(59% vs 41%),提示不论PD-L1表达水平,免疫联合疗法实现了全人群获益。因此说,以欧狄沃为基础的治疗方案实现了近十年来胃癌一线治疗领域的首个重大突破,有望为中国胃癌难题开启全新局面,也为免疫治疗在胃癌及消化道领域的深入研究与拓展坚定了信心。

 

陈思渊表示:“欧狄沃胃癌一线适应症获批的意义在于真正开创了肿瘤免疫药物在包括胃癌在内的上消化道领域的治疗新时代。在此之前,PD-1抑制剂在胃癌一线领域的临床研究没有取得过成功,欧狄沃是第一个,而且CheckMate-649也是在全球范围内入组患者超过2000例的一个非常大型的临床研究,用大样本证明了欧狄沃联合化疗对于胃癌治疗的有效性。”


以CheckMate-649的研究结果为依据,中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)均已将欧狄沃联合化疗疗法纳入新版胃癌诊疗指南,一致推荐其用于不可手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。

 

在中国市场,欧狄沃在2020年3月获批单药治疗接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期胃癌,近期又获批联合化疗用于一线治疗胃癌,成为国内目前上市的唯一一款胃癌免疫疗法,为中国胃癌患者带来治疗的新选择,有望重新定义中国晚期胃癌的一线治疗标准。



BMS“中国2030战略”:加速全球管线

在中国同步落地,切实让患者用上好药

 


为响应“健康中国2030”的战略规划以及应对肿瘤防治的共同挑战,BMS在2020年9月正式启动了“中国2030战略”。该计划为期10年,至今已实施一年有余。

 

据陈思渊介绍,百时美施贵宝“中国2030战略”首先是要在未来10年内加速全球管线在中国的落地,将BMS全球领先的产品第一时间带入中国,使得BMS中国也成为和全球一样的在肿瘤、血液学和免疫学领域领先的生物制药公司。从最近一年的成果上看,无论是O+Y一线治疗胸膜间皮瘤,还是欧狄沃+化疗一线治疗胃癌,这种具有里程碑意义的重大适应症在中美获批的时间差都只有6个月左右,印证了BMS中国在创新药物上“中国和全球同步开发、加速引进”的趋势。


按照BMS的行动规划,未来5年计划在中国引进约30个创新药或适应症,多数具有潜力成为相关领域内的首个(first-in-class)或最佳(best-in-class)产品。为了实现这一目标,BMS计划在中国加大人才方面的投入,包括加强研发团队和商业运营团队的人员配备,用于支持新产品在中国的研发、注册和上市。这也是百时美施贵宝“中国2030战略”的一部分,预计2025年BMS中国研发和商业运营团队的员工数将超过目前的2倍。此外,BMS预期中国能够成为全球业务的增长引擎,在根植中国实现创新的同时,未来能够把中国的创新带到全球市场中去。


除了尽快将创新药物带入中国,还有很重要的一点就是加大创新药的可及性。“在整体支付领域,可及性是由‘有药用’和‘能够支付得起’这两个因素决定的。在有药用之后,怎么样让更多的病人能够支付得起,这是另外一个问题。”陈思渊表示。


为了让中国患者能够用上创新药物,在多层次医疗保障体系的大框架下,BMS积极推进商业补充险、城市定制险、患者援助等模式,尽可能让患者付得起。


BMS会在所有新适应症上市后的第一时间推出患者援助项目,以减轻患者支付压力,帮助更多患者获得长期生存的机会。对于新获批的恶性胸膜间皮瘤适应症,BMS已经携手中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。同样,伴随胃癌一线适应症的获批,欧狄沃患者援助项目范围也已拓展至一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌适应症。

  • 以欧狄沃联合逸沃一线治疗胸膜间皮瘤患者为例,体重60公斤的患者,若采用按公斤体重的方式进行治疗,患者接受欧狄沃(3mg/kg,每2周一次)联合逸沃(1mg/kg,每6周一次)的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万元/年,较上市价格下降76%。

  • 对于胃癌一线适应症,以接受欧狄沃360 mg方案(每3周一次)的患者为例,其年自付费用在“首轮2+2,后续2+X“的患者援助方案的基础上,有望降低至人民币14.7万元/年,较上市价格下降76%。

 

如果能叠加地方商业补充保险,可在患者援助项目的基础上再降低20%~40%的自付比例(根据各地不同的理赔政策)。

 

“在中国市场,百时美施贵宝的‘中国2030战略’与‘健康中国2030’战略目标、以及中国政府近日公布的“十四五“规划和2035年远景目标高度一致。随着中国医药创新生态系统的不断完善,希望能更多、更快地让创新药进入市场商业化环节,让患者能用上创新药,用得起创新药。”,陈思渊说道。

 

参考资料

[1]American Cancer Society 2010-2016.

[2]Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. JNCC, 2020, 1(1):2-11. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.001


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