​​世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌负担数据显示，肝癌是全球第六位高发癌种，也是第三位死亡人数最多的癌种。而我国每年就约有41万新发患者，无论是在世界范围，还是在中国，肝癌的死亡人数都直逼新确诊人数。

 

 

据估算，70%-80%肝癌患者在初诊时已经是中晚期，因为肝癌早期不“疼”，加上肝脏代谢代偿能力相当强大，导致肝癌早期在隐蔽角落猥琐发展而不被发现。

 

这也意味着治疗选择有限，晚期患者如果仅给予支持治疗，中位生存期不超过1年。

 

第一个系统治疗药物

 

2007年索拉非尼相继获得欧洲和美国药品局批准，用于治疗肝细胞癌。2009年我国批准索拉非尼进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。

 

无可置疑，对于晚期肝癌药物治疗而言，索拉非尼的出现是具有划时代意义的，因为在此之前还没有出现一个系统治疗药物，而此后10年内的大量新药研究也相继失败，肝癌靶向治疗一直停留在索拉非尼。

 

索拉非尼刚刚上市时的价格是在2.5万元一盒，这种价格一直持续了8年，在2017年时被纳入医保。由以前的2.5万元一盒，变为203元一片，根据拜耳多吉美（索拉非尼）一盒60粒来换算，一盒需要花费12180元。平均报销下来在5500元一盒，实际价格根据当地医保条件。

 

近些年，随着TKI（酪氨酸激酶抑制剂）和免疫检查点抑制剂（免疫治疗）的发展，治疗格局也发生了翻天覆地的变化。

 

 

 

近年获批的晚期肝癌药物

#靶向药

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​​索拉非尼

多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFR，Raf-MEK-ERK通路。

 

SHARP关键临床研究显示，索拉非尼能使患者的中位生存期延长至10.7个月，相比于安慰剂的7.9个月有明显的提升；中位影像学进展时间改善（5.5 vs 2.8个月）；疾病控制率更高（43% vs32%）。基于此，2007年FDA获批晚期肝癌一线治疗适应症。

 

 

仑伐替尼

多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，KIT，RET。

 

REFLECT关键临床研究显示，仑伐替尼的中位生存期与索拉非尼相似（13.6vs12.3），而其他结果却优于索拉非尼，无进展生存期显著延长至7.3个月，显著延长中位至进展时间（mTTP）（7.4vs3.7），客观缓解率更高（18.8%vs6.5%）。基于此，2018年FDA获批晚期肝癌一线治疗适应症。

 

2021年仑伐替尼被纳入医保，降价幅度高达80.7%，单盒价格只需3240元，医保报销后大约自费972元/盒。

 

 

瑞戈非尼

多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFRβ，FGFR1，BRAF，RET，KIT。

 

RESORCE关键临床研究显示，瑞戈非尼使患者的中位生存期延长至10.6个月，相比于安慰剂的7.8个月有明显的提升；无进展生存期显著延长至3.1个月，客观缓解率更高（11%vs4%），疾病控制率更高（65%vs35%）。基于此，2017年FDA获批经索拉非尼治疗晚期肝癌二线治疗适应症。

 

2018年瑞戈非尼被纳入医保，降价后价格为196元(40mg/片)，降幅45.56%。推荐剂量为160mg口服每天一次，每个疗程28天服用头21天，也就是服用瑞戈非尼一个月(一个疗程)的价格为16464元。

 

 

卡博替尼

多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，MET，RET，KIT，AXL，FLT3。

 

CELESTIAL关键临床研究显示，卡博替尼能使患者的中位生存期延长至10.2个月，无进展生存期显著延长至5.2个月，相比于安慰剂的1.9个月有明显的提升，客观缓解率更高（4%vs1%）。基于此，2019年FDA获批经索拉非尼治疗晚期肝癌后线治疗适应症。

 

 

雷莫芦单抗

一种人类IgG1单克隆抗体，可以特异性结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断VEGFR配体、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合，抑制肿瘤血管生成。

 

REACH关键临床研究显示，雷莫芦单抗相比安慰剂并不能改善中位数生存期，而在首个biomarker 指导下的REACH2关键临床研究中，雷莫芦单抗可以显著延长基线高水平甲胎蛋白（≥ 400ng/mL）晚期肝癌中位生存期及无进展生存期，中位影像学进展时间较安慰剂显著延长（3.0vs1.6），疾病控制率更高。基于此，2019年FDA获批AFP≥400 ng/mL晚期肝癌二线治疗适应症。

 

 

#免疫治疗药物

 

临床常用药物为PD-1/PD-L1抗体，比如阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，以及CTLA-4抗体，伊匹木单抗。

 

去年，中国原研抗PD-1单抗替雷利珠单抗在肝细胞癌中的关键性研究RATIONALE 208研究数据正式亮相，研究结果显示患者的中位无进展生存期达2.7个月，中位总生存期达13.2个月；近80%客观缓解患者持续缓解超过一年；单药治疗的完全缓解率达到了13.3%，总人群的疾病控制率达到了53.0%。

 

基于以上良好的研究成果，国家药品监督管理局正式批准替雷利珠单抗单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，这也是替雷利珠在肝癌治疗中获批的第一个适应症。

 

 

临床联合治疗

#免疫联合靶向治疗

 

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

作为第一个免疫联合的一线治疗方案，今年IMbrave150研究再传捷讯：索拉非尼组和“T+A”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）组的中位总生存期分别为13.4个月和19.2个月；18个月总生存率“T+A”组为52%，高于索拉非尼组的40%；更新的客观缓解率为29.8%，更多患者达到完全缓解。

 

显然在既往未接受过系统治疗的进展期肝癌患者中，阿替利珠-贝伐珠单抗组的总生存期和无进展生存期均显著优于索拉非尼组。

 

 

帕博利珠单抗+仑伐替尼

除了“T+A”以外，另一组王炸非“帕博利珠单抗+仑伐替尼”莫属。

 

研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的客观缓解率为46%，疾病控制率为88%，中位生存期高达22.0个月，其中11%的患者达到完全缓解。

 

#免疫联合放疗

 

Y-90放射栓塞+纳武利尤单抗

CA209-678研究的结果：中位随访16.4个月后，客观缓解率为31%，疾病控制率为58.3%，且在Y－90放射治疗的视野内，81%的病灶消退；中位无进展生存期和中位生存期分别为4.6个月和15.1个月。

 

Y-90放射栓塞治疗实现了对肿瘤细胞的高剂量集中内照射治疗，联合免疫治疗后，能精准性减少对正常肝细胞的伤害。

 

#双免疫联合

 

纳武利尤单抗+伊匹木单抗

基于I/II期CheckMate-040研究早期研究结果，在2020年FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。

 

最新数据显示在中位随访44个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率达30%，中位生存率达到22.2个月。

 

研究证明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示出了良好的抗肿瘤活性，是适用于索拉非尼耐药患者的序贯疗法。

 

此外，还有“PD(L)-1+TKI”、ADC、CART-T、BiTE等药物，期待后续更多研究在肝癌治疗中创造出更大的惊喜，让患者在治疗中获得更好的预后以及更好的生存获益。​​​​