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马赛替尼(Masitinib)是由法国制药巨头AB Science公司[3]研制的一种选择性多靶点酪氨酸酶抑制剂(TKI)，可用于治疗犬无法切除的肥大细胞瘤(Ⅱ-Ⅲ级)[4]。2008年，欧洲药物管理局(EMA)批准马赛替尼作为犬肥大细胞肿瘤(MCT)和皮肤恶性肿瘤的治疗药[5]。

酪氨酸激酶(TK)的磷酸化作用在细胞信号转导的过程中发挥着重要作用。马赛替尼通过与特定的TK受体(包括干细胞因子受体)结合，阻滞TK受体通路，从而影响细胞复制，起到抑制作用。

但是，干细胞因子受体(KIT)在体内无处不在，使用马赛替尼后产生的抑制作用可能会对正常组织产生不良影响[6]。尽管大多数情况下犬对马赛替尼的耐受性良好，但仍有关于胃肠道、血液、肝脏和肾脏不良事件的报道[7,8]。

正常情况下，少量的蛋白质通过肾小球滤过屏障(GFB)并在近端小管中被重吸收，因此在尿液中只检测到少量的蛋白质。当尿蛋白与肌酐比(Up:C)＞0.5时，则会出现明显的蛋白尿[14]。

目前已有病例报告提示接受马赛替尼治疗的犬会出现蛋白尿和低蛋白血症，蛋白尿发生率为16-23%，严重者甚至会出现急性肾脏疾病[9-13]，另外约有15%需要接受肿瘤治疗的犬在开始治疗前就存在蛋白尿病症[15]。

尽管马赛替尼的使用说明规定不能应用于治疗前UP:C＞2.0的犬[3]，但目前未见该药应用于蛋白尿犬(UP:C＞0.5)的相关报道。

因此，英国的Margaux Kuijlaars博士为了描述无蛋白尿犬在接受马赛替尼治疗肿瘤之后6个月内出现蛋白尿的概率、严重程度和进展情况以及使用马赛替尼治疗肿瘤对蛋白尿犬的UP:C和肾脏参数的影响，展开了一项回顾性研究。

结果发现接受马赛替尼治疗肿瘤的无蛋白尿犬仅在用药第1个月内出现蛋白尿并迅速发展，研究者建议第1个月内应考虑每周检测一次尿蛋白，当UP:C＞0.5时应在1周内立即重新评估。另外，研究者还发现马赛替尼用于治疗已有蛋白尿的犬不一定会导致蛋白尿恶化[16]。

这项重大研究成果于2021年2月25日发表在<JOURNAL OF SMALL ANIMAL PRACTICE>上。

论文首页截图

在该研究中，研究者回顾性评估了2010-2019年期间转诊至格拉斯哥大学小动物医院服用马赛替尼的38只狗的临床记录。排除非肿瘤诊断结果、马赛替尼治疗前一个月没有进行过尿检(包括UP:C，n=5)、马赛替尼治疗＜7天(n=1)以及马赛替尼治疗≥7天后没有进行尿检(包括UP:C，n=4)复查的狗。

最终纳入研究的28只狗中，有5只正在接受上皮性淋巴瘤(EL)治疗，1只接受外阴淋巴瘤治疗，1只接受恶性黑色素瘤(MM)治疗，21只接受肥大细胞肿瘤(MCT)治疗。

在马赛替尼治疗开始时(基线)和治疗开始后的不同时间点收集数据。包括马赛替尼的用药剂量、用药变化、是否存在其他严重疾病以及血常规、血生化、尿液分析和尿培养的结果。

从基线和不同时间点收集的患者信息

研究者在基线时将狗分为有蛋白尿组(n=6)和无蛋白尿组，在开始治疗后将无蛋白尿组进一步划分为发展性蛋白尿组(n=4)和无蛋白尿组(n=18)。使用Microsoft Excel和Minitab 18在基线和治疗期间对这些组的研究结果进行描述和分析。连续数据用中位数和极差表示。采用Kaplan-Meier法估计马赛替尼给药的中位持续时间。但由于数据集较小，没有进行进一步的统计分析。

各组犬在基线和治疗期间的临床参数

结果显示，在基线时，22只狗(22/28，79%)没有蛋白尿，6只狗(6/22,27%)有蛋白尿。在基线时没有蛋白尿的狗中，有4只(4/22，18.2%)在治疗开始后的1个月内(范围：13-31天)出现蛋白尿，这与之前提到的蛋白尿发生率为16-23%的结论一致[8,12]。提示患犬开始服用马赛替尼治疗肿瘤的第1个月内更有可能会出现蛋白尿。

基线无蛋白尿的犬各个时间点有无蛋白尿及预后

基线有蛋白尿的犬各个时间点有无蛋白尿及预后

值得一提的是，有3只犬在开始服用马赛替尼后16天内检测到蛋白尿，虽然第4只犬(DOG-6)在2周前无蛋白尿，但在2周后出现了明显的蛋白尿和低蛋白血症。提示UP:C水平在马赛替尼治疗早期正常的情况下，不能排除在第一个月内出现严重蛋白尿的可能。

另外，在治疗后出现蛋白尿的4只狗中，有2只(DOG-4,6)被监测出现严重蛋白尿(UP:C>2.0)。尽管之后立即停止治疗，但仍有1只狗的蛋白尿继续恶化导致低蛋白血症。提示在出现严重蛋白尿并可能导致致命并发症的情况下，密切监测尿蛋白水平并及时采取措施是十分必要的。

治疗后发展性蛋白尿犬各个时间点的UP:C水平

基线时有蛋白尿的犬在各个时间点的UP:C水平

最后，在治疗前有蛋白尿的犬(n=6)中，没有任何一只出现明显的蛋白尿恶化和后遗症的发展。提示在治疗前有蛋白尿的患者可以考虑使用马赛替尼治疗，并且马赛替尼的使用不一定会导致蛋白尿恶化。建议对这些患者的蛋白尿进行持续监测和管理。

总而言之，患犬接受马赛替尼治疗后可能会在第1个月内出现蛋白尿并迅速发展；马赛替尼用于治疗已有蛋白尿的犬不一定会导致蛋白尿恶化。研究者建议马赛替尼治疗的第1个月内应考虑每周检测一次患者的尿蛋白水平，当UP:C＞0.5时应在1周内立即重新评估，当发现UP:C＞2时应立即停止治疗。研究者还表示为了获取更多的证据证明本项研究的结果，仍有必要进行更大规模的前瞻性实验。

参考文献：

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[3]AB Science, “Masivet: masitinib package leaflet, ” 2018-11-16/uk01.01, August 2009

[4] Hahn, K. A., Ogilvie, G., Rusk, T ., et al. (2008) Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 1301-1309

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[8] Smrkovski, O. A., Essick, L., Rohrbach, B. W., et al. (2015) Masitinib mesylate for metastatic and non-resectable canine cutaneous mast cell tumours. Veterinary Comparative Oncology 13, 314-321

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[13] Smrkovski, O. A., Essick, L., Rohrbach, B. W., et al. (2015) Masitinib mesylate for metastatic and non-resectable canine cutaneous mast cell tumours. Veterinary Comparative Oncology 13, 314-321

[14] Harley, L. & Langston, C. (2012) Proteinuria in dogs and cats. Canadian Veterinary Journal 53, 631-638

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[16] Kuijlaars M, Helm J, McBrearty A. Development and progression of proteinuria in dogs treated with masitinib for neoplasia: 28 cases (2010-2019). J Small Anim Pract. 2021 Aug;62(8):646-654.​​​​