撰文 | 我的闺蜜老红帽

中性粒细胞的功能最初是定义为抵御微生物病原体的，目前认为，还会促进多种肿瘤类型的生长和扩散【1-3】。癌症病灶处往往会募集大量中性粒细胞，与此同时，中心粒细胞还会在血液中扩增，在大多数情况下，这些都与病患预后不良相关【1,2,4,5】。通过癌症病人或者是小鼠肿瘤模型等方法对中性粒细胞的研究表明，中性粒细胞可以促进肿瘤生长【6】、血管增生【7,8】和肿瘤细胞转移【9,10】，并且抑制抗肿瘤T细胞响应【9】。尤其值得注意的是，骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，简称MDSCs）这类异质性细胞亚群在表型上与中性粒细胞存在一定重合【1,2】，同样可以起到抑制T细胞以及促进肿瘤生长转移的作用【2】。

尽管如此，中性粒细胞仍存在抗肿瘤潜力。已有工作证明，在体外中性粒细胞具有杀伤肿瘤细胞的作用，虽然在部分试验条件之下证实了中性粒细胞的促肿瘤活性【1,2】，但是越来越多的工作则指出在特定情况下，中性粒细胞可以行使抗肿瘤功能。在某些肿瘤类型发育的初级阶段，中性粒细胞起到了抑制肿瘤发育以及早期转移的作用，它们可以通过其它免疫细胞，比如自然杀伤细胞和一些T细胞亚型起到抗肿瘤作用。上述中性粒细胞的看似矛盾的功能，很可能和肿瘤类型以及发育阶段相关，从而影响其成熟、活化以及功能行使【2】。

尽管中性粒细胞在一些情况下具有抑制肿瘤的能力，但是这一特性还没有很好应用于临床。靶向中性粒细胞的干预方案通常要么是清除骨髓来源的抑制性细胞，要么抑制肿瘤病灶募集中性粒细胞和骨髓来源的抑制性细胞。近期，靶向抑制中性粒细胞受体的干预方案渐露雏形。另外，靶向抑制中性粒细胞的特定抑制性信号同样可以起到促进中性粒细胞的肿瘤杀伤功能，从而抑制肿瘤生长，并且通过促进CD8+T细胞活化和自然杀伤细胞活化来进一步抑制肿瘤生长。另外，中性粒细胞对抗体结合的肿瘤细胞液存在杀伤作用。虽然上述结果颇为振奋，但是相关机制的临床应用仍不算成熟。

近日，来自美国斯坦福大学的Edgar G. Engleman 研究组在Cancer Cell上发表了文章Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer ，就中性粒细胞用于肿瘤治疗的可行方案进行了深入探讨。

作者通过小鼠模型发现，中性粒细胞可以通过对肿瘤坏死因子CD40激动剂以及肿瘤结合抗体联合作用来起到抑制肿瘤生长转移的作用。这一联合作用同样可以用于体外培养人类肿瘤细胞，具有裂解人类肿瘤细胞的作用。在机制上，这一联合作用疗法可以快速诱导肿瘤病灶处的中性粒细胞浸润以及补体系统活化。随之，补体系统重要成分C5a活化中性粒细胞，并促使其分泌白三烯B4（leukotriene B4 ），从而通过黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）促进活性氧（reactive oxygen species ）产生，最终引起多种肿瘤类型的氧损伤以及T细胞介导的肿瘤杀伤清除作用。

综上所述，作者所展示的肿瘤干预方案可以促进中性粒细胞的肿瘤浸润作用，并且诱导其清除肿瘤以及抑制肿瘤转移。这一过程需要补体成分C5a、白三烯B4以及活性氧参与。这份工作确定了中性粒细胞是一处极有潜力的抗癌靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.01.002

制版人：十一

参考文献

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10. Wculek, S.K., and Malanchi, I. (2015). Neutrophils support lung coloniza- tion of metastasis-initiating breast cancer cells. Nature 528, 413–417. https://doi.org/10.1038/nature16140.

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